Ang Casa Pia Children's Amalgam Trial
Woods, JS et al., "Mga Biomarker ng Kidney Integrity sa Mga Bata at Kabataan na may Dental Amalgam Mercury Exposure: Mga Natuklasan mula sa Casa Pia Children's Amalgam Trial," Pananaliksik sa Kapaligiran, Vol. 108, pp. 393-399, 2008.
Ginagamit PA RIN ng FDA ang nabanggit na pag-aaral sa itaas, at iba pa, sa kanilang website (naka-hyperlink sa itaas) at sa dokumento ng Mga Espesyal na Kontrol[1] upang ipahayag ang kaligtasan ng mga pagpuno ng Amalgam, sa kabila ng mga bagong data upang pabulaanan o bawasan ang epekto ng mga unang natuklasan sa pag-aaral.
Ang data para dito, at bago at kasunod na mga pag-aaral ay nagmula sa pagsubok ng Casa Pia kung saan ang data ng urinary porphyrin, mga sensitibong tagapagpahiwatig ng pagkakalantad ng mercury, ay nakuha ngunit hindi napagmasdan sa mga unang ulat.
Sa pagsubok na ito, ang pagtaas ng mercury sa ihi ay naobserbahan (8-9 taon) sa panahon ng peak exposure sa mga taong 2-3*, na nagmumungkahi ng potensyal na subclinical na epekto sa bato.[2]. Pangatlo, natukoy nila ang matinding pagkakaiba sa kasarian sa mercury sa ihi. Pinili ng FDA na huwag pansinin ang mga natuklasang ito.
*Sa pagsubok na urinary mercury (U-Hg) ay umabot sa ~3.2 µg/L sa taong 2 at pagkatapos ay tumanggi sa baseline sa pamamagitan ng taon 7 (sa kabila ng pagkuha ng mas maraming amalgam fillings) – malamang na sumasalamin sa mga limitasyon ng excretory kaysa sa pinababang pagkakalantad, posibleng maliitin ang panloob na pasanin ng katawan.[3]
Sa isang pagsubok sa New England, ang microalbuminuria (isang marker ng banayad na kidney dysfunction) ay mas madalas sa grupo ng amalgam sa mga taon 3-5 (OR ~1.8), kabilang ang mga paulit-ulit na kaso, na nagtatanong sa claim ng "walang epekto sa antas ng organ."[4]
Kahit na ang malalaking cohort (n ≈ 500) ay maaaring kulang sa sensitivity upang matukoy banayad na neurocognitive o mga epekto sa bato, lalo na kapag gumagamit ng malawak na klinikal na pagsusuri sa halip na mga espesyal na neurotoxicological endpoint.[5] Iminungkahi ng mga kritiko na ang patuloy na mga hakbang (hal., pagpapadaloy ng nerbiyos, mga gawain sa atensyon) o mga subpopulasyon na madaling kapitan ng genetically (hal., metallothionein polymorphism) ay hindi sapat na napagmasdan.
Ang dalawang puntong ito ay mahalaga: Pinuna ng mga reviewer ang piling pagtatanghal ng mga endpoint, kapansin-pansin data ng porphyrin, (na nakolekta ngunit hindi ipinakita), at ang pagbubukod ng genetically o clinically vulnerable na mga bata, na kumikiling sa mga konklusyon patungo sa kaligtasan.
| Lugar ng Kritiko | Partikular na Pag-aalala |
| Biomarkers | Nawawala ang mga banayad na renal/neurotoxic signal sa mga urinary porphyrin |
| Mga sukatan ng exposure | Ang pagbaba ng mga antas ng U-Hg ay nagpapakita ng mga limitasyon sa paglabas, hindi tunay na pagkakalantad |
| Mga epekto sa bato | Ang Microalbuminuria ay nagmumungkahi ng banayad na stress/pinsala sa bato |
| Pagkasensitibo sa istatistika | Maaaring kulang ang lakas ng pag-aaral para sa maliliit na laki ng epekto |
| Pagpili ng endpoint | Maaaring mapansin ng mga magaspang na pagsusuri ang nuanced neurotoxicity o madaling kapitan ng mga subgroup |
Ang mga natuklasan sa itaas ay nagtatampok na habang ang Lauterbach et al. nagtapos walang pinsala sa neurological, nananatili ang mga balidong alalahanin tungkol sa banayad na epekto sa bato, mga limitasyon sa pagsukat ng pagkakalantad, at ang potensyal para sa hindi napapansin na mga epektong neurotoxic sa mga sensitibong subgroup. Ang mga komprehensibong follow-up na pag-aaral na may mga naka-target na biomarker at sensitibong pagsubok ay kinakailangan pa rin.[6] Bukod pa rito, ang halaga ng pagkakalantad ay hindi isinasaalang-alang - anuman ang pagkakalantad sa amalgam, ang lahat ng mga may dalang amalgam ay pinagsama-sama. Ito ay isa pang mahalagang punto.
Karagdagang Pagsubaybay sa Pag-aaral
Mga Genetic na Polymorphism at Nadagdagang Paghihina
Pagbabago ng neurobehavioral effects ng mercury sa pamamagitan ng genetic polymorphism ng metallothionein sa mga bata
Ang mga bata (may edad 8–12) mula sa orihinal na pagsubok sa Casa Pia ay na-genotype para sa dalawang variant ng metallothionein (MT1M rs2270837 at MT2A rs10636). Among lalaki, ipinakita ang mga partikular na alleles ng MT1M at MT2A makabuluhang pakikipag-ugnayan na may pagkakalantad sa mercury sa ihi, nauugnay sa mas masamang pagganap sa maraming mga domain ng neurobehavioral (memorya, atensyon, atbp.). Walang ganoong epekto ang naobserbahan sa mga batang babae na nagsasaad na ang mga subgroup na madaling kapitan ng genetically, partikular na ang mga lalaki na may ilang partikular na variant ng MT, ay maaari at nakakaranas ng masamang epekto kahit na mukhang ligtas ang mga karaniwang resulta.[7]
Extended Neurological at Renal Follow-Up
Bellinger et al. (New England Children's Amalgam Trial – NECAT)
Sinundan ang mga bata sa loob ng 5 taon, tinatasa ang IQ, memorya, mga kasanayan sa visuomotor, atensyon, at executive function. Walang average na pagkakaiba ng pangkat sa pagitan ng amalgam kumpara sa mga pinagsama-samang grupo; gayunpaman, kinilala ng pag-aaral ang posibilidad ng banayad o naantala na mga epekto na hindi nakuha.[8] Higit pa, ang lahat ng amalgam-bearers ay inilagay sa isang grupo, anuman ang antas ng pagkakalantad - walang correlational analysis na isinagawa.
Ang muling pagsusuri nina Geier at Geier 2012 ng pagsubok sa Casa Pia, ay natagpuan ang isang makabuluhang ugnayan na nakasalalay sa dosis sa pagitan ng pagkakalantad ng mercury mula sa mga dental amalgam at mga antas ng mercury sa ihi.[9]
Ipinagpatuloy ang Porphyrin at Mercury Biomarker Analysis
Isa pang muling pagsusuri ng dataset ng Casa Pia, na isinagawa ni Geier et al. (2012) sinuri nang detalyado ang urinary mercury at porphyrin profile. Ang mga porphyrin ay mga molekula sa landas na gumagawa ng heme. Ang heme ay gumaganap ng ilang mga tungkulin sa katawan ng tao, ang isa ay bilang bahagi ng hemoglobin, ang molekula na naghahatid ng oxygen sa ating mga selula. Mayroong ilang mga yugto sa landas, at samakatuwid ay maraming iba't ibang mga porphyrin. Ang mercury, at tanging mercury, ay pumipigil sa paggawa ng huling 3 porphyrin. Ang pagkakalantad sa Mercury ay inihambing sa lahat ng mga yugto ng landas ng porphyrin. Ang isang direktang relasyon ay ipinakita, na ang pagkakalantad sa mercury sa pamamagitan ng amalgam fillings ay nagresulta sa makabuluhang pagbawas sa huling 3 porphyrins.
Kaya, kapag ang parehong data ay nasuri nang naaangkop, gamit ang mga sukat na umaasa sa dosis, sa halip na pagsama-samahin ang mga paksa bilang amalgam-bearers kumpara sa hindi, kinukumpirma ng data na ang mas malaking pagkakalantad sa mga fillings ng amalgam (ibig sabihin, laki, bilang at tagal ng pagkakalantad) ay nagpapataas ng mercury sa ihi AT binabawasan ang kahusayan ng produksyon ng heme, isang pangunahing function ng katawan ng tao. Ang FDA ay patuloy na itinatanggi ito - ngunit simpleng sentido komun at isang pagbabasa ng literatura, kabilang ang liham na dapat ay isinulat nang walang kabuluhan ng mga may-akda ng mga unang papel ng Casa Pia Trial,[10] pinabulaanan ang agham ng Geier at Geier, malinaw na nagpapakita na kahit na ang isang medyo maikling pagkakalantad (8 taon) sa mercury mula sa mga pagpuno ng amalgam ay nagdudulot ng pagkagambala sa paggana ng cell at samakatuwid, ang mga pagpuno ng mercury amalgam ay maaari lamang mauri bilang hindi ligtas. Dapat magtaka kung paano natutulog sina DeRouen at Lauterbach sa gabi dahil alam na ang mas malalim na pagsisid sa data tulad ng mga pagsusuri sa pagtugon sa dosis ay mahalaga sa paglalahad ng mga epekto. Bakit nila iginigiit na pagsama-samahin ang lahat ng mga amalgam-bearers sa isang kategorya, na pinuputik ang data? Alam ng sinumang disenteng epidemiologist ang mga bahid ng pagsasagawa ng agham sa ganoong paraan.
| Pokus | Mga natuklasan |
| genetic na pagkamaramdamin | Ang mga variant ng MT ay naka-link sa masamang resulta ng neurobehavioral sa mga lalaki (www.pubmed.ncbi.nlm.nih.gov) |
| Halimbawang pagsasapin-sapin | Maaaring itago ang mga epekto kapag hindi isinasaalang-alang ang genetic variability |
| Mga renal/biomarker | Ang mga profile ng mercury at porphyrin sa ihi ay sumasalamin sa heterogeneity ng pagtugon sa dosis |
| Pangmatagalang pagkakalantad | Ang dynamics ng paglabas ng mercury ay nagbabago sa paglipas ng panahon, na nagmumungkahi na ang mga epekto sa tissue ay nangangailangan ng karagdagang pag-aaral |
Mas Malawak na Katibayan ng Mga Genetic na Interaksyon
Isang puting papel ng FDA (2021) sinusuri ang ilang pag-aaral na nagpapakita ng: Polymorphism sa BDNF, CPOX4, at MT maaaring makaapekto nang malaki ang mga gene mga resulta ng neurobehavioral at psychomotor sa mga propesyonal sa ngipin na nalantad sa mababang antas ng mercury.[11]
Casa Pia at NECAT studies parehong nagpakita ang urinary mercury na tumaas sa paligid ng 2-4 na taon pagkatapos ng paglalagay ng amalgam, kahit na ang mga bagong amalgam ay inilagay, at pagkatapos ay tinanggihan, malamang dahil sa pagbabago dynamics ng excretion, hindi nabawasan ang pagkakalantad.[12]
[1] Center for Devices and Radiological Health, “Dental Amalgam, Mercury, at Amalgam Alloy – Class II Special Controls Guidance for Industry and FDA Staff,” FDA, FDA, Marso 23, 2021, https://www.fda.gov/medical-devices/guidance-documents-medical-devices-and-radiation-emitting-products/dental-amalgam-mercury-and-amalgam-alloy-class-ii-special-controls-guidance-industry-and.
[2] Xibiao Ye et al., "Nephrotoxicity, Neurotoxicity, at Mercury Exposure sa mga Bata na may at walang Dental Amalgam Fillings," International Journal of Hygiene and Environmental Health 212, hindi. 4 (2009): 10.1016/j.ijheh.2008.09.004, https://doi.org/10.1016/j.ijheh.2008.09.004.
[3] James S. Woods et al., "Ang Kontribusyon ng Dental Amalgam sa Urinary Mercury Excretion sa mga Bata," Mga pananaw Pangkapaligiran Health 115, hindi. 10 (2007): 1527–31, https://doi.org/10.1289/ehp.10249.
[4] Lars Barregard et al., “Renal Effects of Dental Amalgam in Children: The New England Children's Amalgam Trial,” Mga pananaw Pangkapaligiran Health 116, hindi. 3 (2008): 394–99, https://doi.org/10.1289/ehp.10504.
[5] Gene E. Watson et al., "Mga Resulta ng Neurodevelopmental sa 5 Taon sa Mga Bata na Nalantad Prenatally sa Maternal Dental Amalgam: The Seychelles Child Development Nutrition Study," Neurotoxicology and Teratology 39 (2013): 57–62, https://doi.org/10.1016/j.ntt.2013.07.003.
[6] Martin Lauterbach et al., "Mga Kinalabasan ng Neurolohikal sa mga Bata na may at walang Pagkakalantad sa Mercury na May kaugnayan sa Amalgam: Pitong Taon ng Mga Longitudinal na Obserbasyon sa isang Randomized na Pagsubok," Journal ng American Dental Association (1939) 139, hindi. 2 (2008): 138–45, https://doi.org/10.14219/jada.archive.2008.0128.
[7] James S. Woods et al., "Pagbabago ng Neurobehavioral Effects ng Mercury sa pamamagitan ng Genetic Polymorphism ng Metallothionein sa mga Bata," Neurotoxicology and Teratology 39 (2013): 36–44, https://doi.org/10.1016/j.ntt.2013.06.004.
[8] DC Bellinger et al., "Isang Pagsusuri sa Dose-Epekto ng Pagkakalantad ng mga Bata sa Dental Amalgam at Neuropsychological Function: The New England Children's Amalgam Trial," J Am Dent Assoc 138 (Setyembre 2007): 1210–16.
[9] DA Geier et al., "Isang Dose-Dependent Relationship sa pagitan ng Mercury Exposure mula sa Dental Amalgams at Urinary Mercury Levels: Isang Karagdagang Pagsusuri ng Casa Pia Children's Dental Amalgam Trial," Human at Experimental Toxicology 31, hindi. 1 (2012): 11–17, https://doi.org/10.1177/0960327111417264.
[10] TA DeRouen et al., "Critique of Reanalysis of Casa Pia Data on Associations of Porphyrins at Glutathione-S-Transferases na may Dental Amalgam Exposure," Human at Experimental Toxicology 34, hindi. 3 (2015): 330–32, https://doi.org/10.1177/0960327114542885.
[11] Food and Drug Administration, "White Paper: FDA Update/Review ng Potensyal na Masamang Panganib sa Kalusugan na Kaugnay ng Exposure sa Mercury sa Dental Amalgam," FDA, FDA, Enero 30, 2025, https://www.fda.gov/medical-devices/dental-amalgam-fillings/white-paper-fda-updatereview-potential-adverse-health-risks-associated-exposure-mercury-dental.
[12] Woods et al., "Ang Kontribusyon ng Dental Amalgam sa Urinary Mercury Excretion sa mga Bata."
